细胞治疗领域长期面对两个相互映照的难题：一方面，CAR-T细胞在体外培养中能高效杀伤肿瘤，可一旦回输到体内，效果却往往大打折扣；另一方面，从患者体内直接分离出的原代T细胞，在体外却极其脆弱、难以培养。两个看似相反的现象，共同指向体内外环境的巨大差异。而在众多差异之中，有一个因素长期极少有人关注和研究——那就是体内永不停歇的流体剪切应力与心脏搏动节律所构成的力学环境。我校生命科学学院郭志刚教授团队首次将目光投向这一被忽视的盲区，发现T细胞离开体内后，就像一个人突然背井离乡，会产生强烈的“不适感”，被迫从战斗状态切换为生存状态；而当它重新回到体内，又要经历一次痛苦的再适应。正是这两次被迫的“状态切换”，无谓消耗了T细胞的战斗力。团队据此建立了CAR-T工艺的新思路，在体外模拟体内的力学环境，为T细胞重建一个熟悉的“家”，让它全程保持与体内一致的自然状态2025年5月13日，该成果以“Mechanical preconditioning by shear stress enhances memory formation and anti-tumor function of CAR-T cells”为题，发表于国际肿瘤免疫学期刊《Cancer Immunology, Immunotherapy》（https://doi.org/10.1007/s00262-026-04391-2）。

一、离开“家”的T细胞，被迫从战斗转向生存

T细胞原本生活在一个充满律动的环境中。从骨髓诞生起，它终其一生都沐浴在由心脏节律性搏动驱动的血流之中，持续感受着流体剪切应力——一种有节律、有脉冲的温和摩擦力。这种力学信号不是可有可无的背景噪音，而是维持T细胞天性与功能的“家的感觉”。然而，当人们将T细胞从体内取出，放在静止的培养液中扩增时，这一切熟悉的律动突然消失了。在体内外众多的环境差异中，力学环境的缺失，恰恰是极少有研究者关注到的一环。

失去“家”的T细胞，并不会自动保持原有的战斗姿态。团队首次系统发现，此时T细胞会迅速启动一种“适应性程序”——原先用于杀伤肿瘤的基因表达被关闭，取而代之的是“生存优先”的代谢调整。就像一个离家的旅人，第一反应不是继续赶路，而是先想办法安顿下来。T细胞将全部精力从战斗转向了适应陌生环境。这也解释了为什么原代细胞刚离开体内时，在常规体外培养条件下总是难以存活和扩增——它们正在艰难地适应一个陌生的“新环境”。

二、回“家”的路上，又要再适应一次

然而消耗并未就此结束。当这些已经好不容易习惯了体外静态环境的T细胞被回输进患者体内，奔腾的血流和节律性的脉搏压力又突然袭来——它们回到了“家”，却已经不认识这个家了。细胞不得不再次进行剧烈的生理调整，从生存模式重新摸索着切回战斗模式。

从战斗到生存，再从生存摸索着回到战斗——T细胞就这样经历了两次痛苦的适应。每一次适应都意味着基因程序的重新编排、代谢通路的重新调整，大量能量被无谓消耗在“适应环境”这件事上，而不是用在杀伤肿瘤上。正是这一此前鲜有关注的“反复适应”困境，长期制约着CAR-T细胞的功能。

三、为T细胞重建一个熟悉的“家”

洞察到问题根源后，郭志刚团队的解决思路清晰而温暖：与其让T细胞离开家再去适应一个陌生的环境，不如在体外就为它重建一个熟悉的“家”，让它感受不到自己曾经离开过。

团队在体外培养体系中重建了关键的体内力学要素——模拟血流产生的流体剪切应力，并整合了类似心脏搏动的脉冲式节律。经过系统性筛选，一套最优的“力学编程”参数被锁定：在CAR-T细胞体外扩增的第7天，施加强度为5 dynes/cm⟡、持续仅1小时的温和力学刺激。这短短60分钟，就足以让T细胞“感觉”到自己仍处在熟悉的循环系统中，从而全程保持与体内一致的自然战斗状态，无需经历任何痛苦的适应过程。

四、在“家”的T细胞，战斗力大不相同

经此力学预处理的CAR-T细胞（SS-CAR-T），呈现出从表型到功能的系统增强：

① 耗竭标志物PD-1和TIM-3显著下调，细胞不再轻易进入疲惫；

② 干细胞样记忆T细胞（Tscm）比例大幅升高，为长期免疫监视和防止复发奠定细胞基础；

③ 对卵巢癌、胰腺癌等难治实体瘤细胞的直接杀伤能力、连续多轮攻击持久性均显著优于常规CAR-T细胞；

④ 向肿瘤定向迁移的能力增强，并且能更从容地耐受回输后面临的血流冲击，凋亡率更低。

这些变化的根本原因，是T细胞始终待在“家”里，从未被迫经历那些适应与再适应。转录组分析显示，与杀伤、迁移、骨架重塑相关的基因程序得以保全，而与耗竭和凋亡相关的通路未被异常激活——细胞没有被消耗在无谓的环境适应上，而是将全部能量用于执行抗肿瘤任务。

五、实体瘤治疗迎来突破：深层浸润，完全消退

在免疫缺陷小鼠的实体瘤模型中，SS-CAR-T细胞取得了令人鼓舞的治疗效果。由于在体外一直保持着“在家的感觉”，这些细胞回输后没有任何不适，体内扩增水平更高、存续时间更长。更加关键的是，它们成功突破了实体瘤的重重物理屏障，浸润深度和密度远超常规CAR-T细胞。

治疗组小鼠的肿瘤被快速抑制，绝大多数实现了完全消退，且全程未见额外毒性。让T细胞一直拥有“家”的感觉，能够将全部战斗力完整地投送到肿瘤之中，实体瘤的治疗困境由此获得全新突破。

六、超越CAR-T：为所有回输细胞提供“力学仿生”新范式

这项研究的意义远不止于一种优化的CAR-T制备工艺。它首次揭示了一个长期被整个细胞治疗领域忽视的基本事实：让细胞在体外拥有类似体内的力学环境，它才能保持真正的自我。这个发现不仅适用于CAR-T，也对其他经体外培养后回输的免疫细胞、干细胞等具有普遍启示。

与之相应，团队所建立的“力学编程”策略是一种纯物理性的工艺革新，不引入外源基因，不改变遗传背景，安全、标准化且易于整合。这相当于在体外为细胞建设了一个“仿生循环系统”，让它始终生活在熟悉的环境里。它标志着力学免疫学从基础认知走向实际应用的重大一步，也为将来结合其他增强技术、开发下一代实体瘤细胞药物提供了更加完整的底层逻辑。

本论文由我校生命科学学院博士研究生赵连凤和硕士研究生刘佳琪担任共同第一作者，郭志刚教授、胡志刚教授、周牧涯博士后为共同通讯作者。研究得到南京康和细胞基因工程研究院资助。